以色列魏茨曼科学研究所发现新神经保护途径

以色列魏茨曼科学研究所发现新神经保护途径

WeizmannInstituteofScience

近期魏茨曼科学研究所的一个研究小组将一个新基因与ALS联系起来，该基因包含的突变似乎在疾病中起防御而非进攻作用。

魏茨曼科学研究所WeizmannInstituteofScienc是位于以色列雷霍沃特的研究机构，魏茨曼科学研究所年建于雷霍沃特。其前身是西埃弗研究所，年对该所进行扩建并以以色列首任总统、著名化学家哈伊姆·魏茨曼博士的名字命名。今天，它已成为一个公认的供大学毕业生在物理、化学、数学和生命科学领域深造的研究中心。该所的研究人员参与了旨在加速以色列工业发展和建立以科学为基础的新型企业的研究项目。该研究所设有一个理科教学部，负责编写高等院校用的教材。

在实验室中从ALS患者的干细胞中提取“成熟”的小胶质细胞（绿色）；细胞核呈蓝色。图片：魏茨曼科学研究所。

与疾病相关的基因突变通常会带来坏消息。例如，超过25个基因的突变与肌萎缩侧索硬化症或ALS相关，它们都增加了患上这种无法治愈的疾病的风险。现在，由魏茨曼科学研究所的伊兰·霍斯坦EranHornstein教授领导的一个研究小组将一个新基因与ALS联系起来，但这个基因包含不同类型的突变：在疾病中起到了防御而非进攻作用。

与ALS新关联的基因位于我们基因组中曾经被称为“垃圾DNA”（JunkDNA）的部分。这种DNA占基因组的97%以上，但由于它不编码蛋白质，它曾经被认为是垃圾。今天，尽管这种非编码DNA仍被视为生物暗物质，但它已被认为是一本重要的指导手册。它决定了编码DNA中的基因——那些编码蛋白质的基因何时得以打开和关闭。

霍恩斯坦在魏茨曼分子神经科学和分子遗传学系的实验室研究神经退行性疾病——即神经元退化和死亡的疾病。该团队专注于人类的非编码DNA。“在寻找ALS等神经退行性疾病的遗传起源时，基因组的这个巨大的非编码部分被忽视了，”霍恩斯坦解释说。“尽管事实上对于大多数ALS病例，蛋白质无法解释疾病出现的原因。”

由于几年前风靡一时的冰桶挑战赛，许多人都知道了ALS。这种罕见的神经系统疾病会攻击运动神经元，运动神经元是负责控制随意肌肉运动的神经细胞，涉及从走路到说话和呼吸的所有活动。这个疾病会致使神经元逐渐死亡，最终导致呼吸衰竭和死亡。ALS的症状之一是与垂死的神经元相关的大脑区域发炎，这是由大脑中的免疫机制引起的。

“我们的大脑有一个免疫系统，”与阿维亚德AviadSiany一起在实验室领导这项研究的亨·艾坦ChenEitan博士解释道。“如果你患有退行性疾病，你大脑的免疫细胞，称为小胶质细胞，会试图保护你并攻击导致神经退化的原因。”

但问题在于ALS中，神经变性会变得更加严重，以至于大脑中的慢性小胶质细胞激活上升到极高水平，变成了毒性。因此，免疫系统最终会对其原本要保护的大脑造成损害，从而导致更多运动神经元死亡。

魏茨曼科学家专注于一种名为IL18RAP的基因，该基因长期以来已知会影响小胶质细胞，并发现它可以包含减轻小胶质细胞毒性作用的突变。“我们已经在这个基因中发现了可以减轻炎症的突变，”艾坦说。目前该科学发现已经发表在《自然神经科学》上。

在分析了6,多名ALS患者和70,多名非ALS患者的基因组后，研究人员得出结论，新发现的突变将患ALS的风险降低了近五倍。因此，ALS患者极少出现这些保护性突变，而那些携带这些保护性突变的罕见患者往往比没有这些突变的患者平均晚大约6年才患上这种疾病。换句话说，这些突变似乎与ALS的核心过程有关，从而减缓了疾病的发展。

为了证实这一发现，研究人员使用基因编辑技术将保护性突变引入ALS患者的干细胞中，使这些细胞在实验室培养皿中成熟为小胶质细胞。然后，他们在带有运动神经元的相同培养皿中培养了带有或不带有保护性突变的小胶质细胞。发现携带保护性突变的小胶质细胞对运动神经元的攻击性低于没有突变的小胶质细胞。

艾坦指出，这些发现对ALS研究及其他领域具有潜在影响。“我们发现了一种新的神经保护途径，”她说。“未来的研究可以检查调节这一途径是否可能对患者产生积极影响。在更一般的层面上，我们的研究结果表明，科学家不应忽视DNA的非编码区域——不仅在ALS研究中，在研究其他具有遗传成分的疾病时也是如此。”