全球间充质干细胞上市药物简析国内24款N

“你之所以活着，是因为你不断地更新各种组织和器官，或让它们恢复活力。在体内，皮肤、肠道和血液等细胞逐渐成熟，在一段时间内发挥功能，然后过期，被不断更新的细胞取代，从而更新组织。在每一个发生这种年轻化过程的组织中，都存在一个产生这些分化细胞的来源。这个来源被称为‘干细胞’。”

美国生物学家ArnoldCaplan在他的主页上这样写道

时间回到年，彼时的美国生物学家ArnoldCaplan教授开启了世界上第一例间充质干细胞的临床探索。迄今为止，人类探索间充质干细胞临床应用的历史马上三十年。根据美国临床试验数据库（Clinicaltrials.gov）注册登记，间充质干细胞的临床试验几乎涵盖其可能应用的所有适应症。

本文将从国际上间充质干细胞药物上市情况及中国临床研究现状分析加以总结，不吹不黑，科学客观介绍一下间充质干细胞临床研究现状，以飨读者。

01、间充质干细胞研究历程

间充质干细胞（即间充质基质细胞，MesenchymalStem/Stromalcell，MSCs，本文一律统称间充质干细胞）被广泛用于命名各种组织来源的贴壁生长的成纤维细胞群，具有多向分化潜能、免疫调控及促进组织再生功能。目前来看，间充质干细胞已成为全球开展临床研究项目数最多的一种细胞。

最初，间充质干细胞的治疗潜力被认为是可以迁移到受损组织，进行体内分化替换受损或死亡细胞。令人遗憾的是，间充质干细胞在体内分化尚未得到证实，科学家发现其仅仅可以在体外分化。通常，间充质干细胞移植后会在一周内消失，可能是通过旁分泌发挥功能。

图1.间充质干细胞的生物学特性

与其他细胞治疗不同，间充质干细胞的治疗效果不仅取决于细胞与细胞的接触，还可能包括“一触即走”的运行机制。目前认为观点是，间充质干细胞可移到损伤部位并分泌化学引诱剂，通过招募内源性组织特异性干细胞进而产生新的组织，或发挥积极的免疫调节作用（如图1）。

02、全球间充质干细胞上市药物简析

大家都知道，间充质干细胞具有免疫调控和促进血管新生的特性。在间充质干细胞降低炎症和促进组织修复方面，科学家寄予了大期待。目前，诸多间充质干细胞药物进入PhaseIII阶段临床试验，用于治疗各种难治性疾病。因此，我们有足够多的临床研究数据来分析间充质干细胞疗法在人体试验中成功或失败的关键因素。

随着欧洲、日本和印度相继批准了间充质干细胞药物上市，各大干细胞研发企业恢复了一定的信心。

▉欧盟间充质干细胞药物：Alofisel

年3月，Alofisel在欧盟批准上市，用于治疗对至少一种常规或生物疗法无效的非活动性/轻度活动性管腔克罗恩病的成人患者的复杂肛周瘘。输注方式是局部瘘管内注射。年9月，Alofisel在日本批准上市。

表1.欧盟获批间充质干细胞药物

获批主要基于临床试验数据的支持，分别是在欧洲和以色列进行ADMIRE-CD试验和在日本进行的Darvadstrocel-试验。研究结果显示，在24周的随访中，Alofisel治疗组有更多患者达到了合并缓解的主要终点，比例显著增加（51.5%vs35.6%）。在52周的随访中，Alofisel治疗组保持不变，耐受性良好，安全性与对照组相似。

武田制药（Takeda）公布了真实世界数据分析结果，证实了Alofisel治疗的长期效果以及安全性：大部分受试者外部开口均可闭合，不会出现闭口裂开的情况；受试者在治疗期间没有异位组织形成，也没有死亡的报告。

▉日本间充质干细胞药物：Temcell

年2月，Temcell在日本获批上市，用于治疗儿童和成人的急性移植物抗宿主反应（aGVHD）。给药方式是静脉滴注。

表2.日本获批间充质干细胞药物

Temcell是世界上第一个治疗急性移植物抗宿主病（aGVHD）的间充质干细胞产品。Temcell以前被称作Prochymal，已在加拿大和新西兰获得批准，尽管Prochymal在III期临床中的研究数据不是很积极的，但是考虑到部分患者中的有效数据，加拿大还是批准了Prochymal产品的上市。或许是同样的理由，年Temcell在日本获得完全批准，由JCR制药公司在日本销售，用于治疗儿童和成人的aGVHD。

▉印度间充质干细胞药物：Stempeucel

年8月，Stempeucel在印度获批上市，用于治疗因Buerger病和动脉粥样硬化周围动脉疾病导致的严重肢体缺血。

表3.印度获批间充质干细胞药物

年9月，Stempeutics公司公布了用于治疗严重肢体缺血的Stempeucel间充质干细胞产品的IV期临床试验结果。结果表明：Stempeucel干细胞产品治疗Buerger病引起的严重肢体缺血，有一定的安全性，有效性显著，且持续效果也是积极的，不仅可减轻患者疼痛，还可促进溃疡愈合。

▉全球间充质干细胞上市产品一览

目前，全球批准的间充质干细胞产品共有10种，但迄今为止美国FDA没有批准任何一款间充质干细胞产品上市。大部分已获批上市的间充质干细胞产品，主要是根据其免疫调控和组织修复两个生物学特性来选择适应症，如移植物抗宿主病、膝骨关节炎、克罗恩病，严重肢体缺血等。

表4.全球间充质干细胞产品上市一览

除上述获批上市销售产品，目前仍有众多处于临床中后期的间充质干细胞在研药物。Mesoblast公司的Ryoncil产品也属于间充质干细胞在研药物，已经完成PhaseIII阶段并申请NDA，原本有望成为美国第一款获得FDA批准上市的间充质干细胞产品。然而，FDA拒绝批准，给出的理由是试验数据来自单臂试验而不是随机试验，建议至少在成人和/或儿童中进行一项随机对照试验，用以提关于治疗机制和疗效的补充信息。

除了上述适应症，很多细胞企业（包括Mesoblast、Athersys、Pluristem、Stempeutics、Cynata等）都在在积极探索间充质干细胞疗法的新适应症，包括酒精肝硬化，和软骨损伤，以及COVID-19引起的ARDS。

03、我国干细胞临床研究和转化现状

▉中国间充质干细胞临床研究情况

在我国，干细胞治疗产品目前处在“类双轨制”的监管阶段。按照药品监管的称为临床试验，由企业通过注册IND并完成三期临床试验，最后是作为药品上市销售；按照医疗技术监管的称为临床研究，根据卫健委和药监局出台的《干细胞临床研究管理办法》，通过两委局的备案以后在单个中心开展研究者发起的干细胞临床研究，目前缺少转化应用的路径。目前，干细胞临床研究和转化按药品管理为主的趋势逐渐明朗。

图2.干细胞治疗产品临床研究的“类双轨制”

因此，谈及我国干细胞临床进展，可以从干细胞临床研究备案项目和干细胞药品临床试验两个角度出发。

（一）干细胞备案临床研究

截至年5月，全国已有家研究机构（医院22家）在两委局或军委后勤保障部卫生局通过了干细胞临床研究机构的审核备案，共有个干细胞临床研究项目（含多中心联合开展项目）通过审核备案。其中明确使用间充质干细胞（脂肪、脐带、骨髓、胎盘、宫血、牙髓）占据了83项，项目占比达到了74.77%。

从地区分布上看，北京、广东、上海已通过备案研究机构的数量处于领先地位；浙江、云南、山东和湖北紧随其后。

图5：干细胞临床研究备案项目的疾病领域分布情况

从涉及的疾病治疗领域上看，神经系统疾病（占比17%）和妇产科疾病（占比13%）是目前最受

转载请注明：http://www.abuoumao.com/hykh/9249.html